Febuxostat no retrasa la progresión de la aterosclerosis carotídea en pacientes con hiperuricemia asintomática: un ensayo controlado y aleatorizado

Aug 08, 2023

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Acceso abierto

Revisado por pares

Artículo de investigación

Roles Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Visualización, Redacción – borrador original

* Correo electrónico: [email protected] (AT); [email protected] (KN)

Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Universidad de Saga, Saga, Japón

http://orcid.org/0000-0003-3352-7661

Roles Conceptualización, Curación de datos, Investigación, Administración de proyectos, Supervisión, Redacción – revisión y edición.

Afiliación Departamento de Cardiología, Centro Médico Saitama de la Universidad Médica Dokkyo, Koshigaya, Japón

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Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Hospital JR Hiroshima, Hiroshima, Japón

http://orcid.org/0000-0002-0183-2541

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Afiliación Departamento de Cardiología, Facultad de Medicina de Osaka, Takatsuki, Japón

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Afiliación Departamento de Cardiología, Facultad de Medicina de Osaka, Takatsuki, Japón

http://orcid.org/0000-0003-1228-1201

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Afiliación Departamento de Cardiología, Universidad Médica de Tokio, Tokio, Japón

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Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Instituto de Ciencias Biomédicas, Escuela de Graduados de la Universidad de Tokushima, Tokushima, Japón

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Afiliación Departamento de Cirugía Cardiovascular, Facultad de Medicina de la Universidad de Nihon, Tokio, Japón

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Afiliación Departamento de Medicina Interna, Hospital General de Hanyu, Hanyu, Japón

http://orcid.org/0000-0003-1841-6728

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Afiliación Departamento de Investigación Clínica, Organización Hospitalaria Nacional, Centro Médico Tochigi, Utsunomiya, Japón

http://orcid.org/0000-0001-8304-4516

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Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Universidad Médica de Dokkyo, Mibu, Japón

http://orcid.org/0000-0002-8260-833X

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Afiliación División de Diabetes, Endocrinología y Metabolismo, Departamento de Medicina, Hospital Kimitsu Chuo, Kisarazu, Japón

http://orcid.org/0000-0003-2535-5396

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Afiliación División de Medicina Cardiovascular, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina de la Universidad Médica Jichi, Shimotsuke, Japón

http://orcid.org/0000-0002-8251-4480

Roles Conceptualización, Curación de datos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Software, Supervisión, Redacción – revisión y edición.

Afiliación Departamento de Medicina de Laboratorio Clínico, Facultad de Medicina, Universidad de Tsukuba, Tsukuba, Japón

http://orcid.org/0000-0003-3794-899X

Roles Conceptualización, Curación de datos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Supervisión, Redacción – revisión y edición.

Afiliación Departamento de Farmacología Clínica y Terapéutica, Universidad de Ryukyus, Nishihara, Japón

http://orcid.org/0000-0003-0456-0841

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Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Facultad de Ciencias Biomédicas de la Universidad de Nagasaki, Nagasaki, Japón

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Afiliación Departamento de Medicina y Regeneración Cardiovascular, Instituto de Investigación en Medicina y Biología Radiológica, Universidad de Hiroshima, Hiroshima, Japón

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Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Instituto de Ciencias Biomédicas, Escuela de Graduados de la Universidad de Tokushima, Tokushima, Japón

http://orcid.org/0000-0003-3741-5560

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Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular e Hipertensión, Escuela de Graduados en Ciencias Médicas y Dentales, Universidad de Kagoshima, Kagoshima, Japón

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Afiliación Departamento de Endocrinología, Hematología y Gerontología, Facultad de Medicina de la Universidad de Chiba, Chiba, Japón

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Afiliación Departamento de Cardiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Nagoya, Nagoya, Japón

http://orcid.org/0000-0003-2723-6243

Roles Conceptualización, Curación de datos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Supervisión, Redacción – revisión y edición.

Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Universidad de Saga, Saga, Japón

http://orcid.org/0000-0003-4335-5795

Roles Conceptualización, Curación de datos, Análisis formal, Adquisición de fondos, Investigación, Metodología, Administración de proyectos, Recursos, Supervisión, Validación, Redacción: revisión y edición.

* Correo electrónico: [email protected] (AT); [email protected] (KN)

Afiliación Departamento de Medicina Cardiovascular, Universidad de Saga, Saga, Japón

http://orcid.org/0000-0002-2534-0939

Un nivel elevado de ácido úrico sérico (AUS) se asocia con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. La intervención farmacológica con agentes reductores de uratos, como el inhibidor de la xantina oxidasa (XO) análogo de purina convencional, el alopurinol, se ha utilizado ampliamente durante un largo período de tiempo en la práctica clínica para reducir los niveles de SUA. Febuxostat, un nuevo inhibidor selectivo de la XO sin purinas, tiene una mayor potencia para la inhibición de la actividad de la XO y una mayor eficacia para reducir los uratos que el alopurinol convencional. Sin embargo, falta evidencia clínica sobre los efectos del febuxostat sobre la aterosclerosis. El propósito del estudio fue probar si el tratamiento con febuxostat retrasa la progresión del espesor íntima-media (GIM) carotídeo en pacientes con hiperuricemia asintomática.

El estudio fue un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y ciego realizado en 48 sitios en todo Japón entre mayo de 2014 y agosto de 2018. Adultos con hiperuricemia asintomática (SUA >7,0 mg/dL) y GIM máximo del arteria carótida común (ACC) ≥1,1 mm en el momento de la selección se asignaron por igual mediante un sistema web central para recibir febuxostat con dosis titulada (10 a 60 mg al día) o como una modificación del estilo de vida no farmacológico del brazo de control para la hiperuricemia, como una dieta saludable y terapia de ejercicio. De los 514 participantes inscritos, 31 fueron excluidos del análisis, y las 483 personas restantes (edad media 69,1 años [desviación estándar 10,4 años], mujeres 19,7%) se incluyeron en el análisis primario (grupo febuxostat, 239; grupo control, 244). , basado en un principio de intención de tratar modificado. Las imágenes de GIM carotídea fueron registradas por un único ecografista en cada sitio y leídas de forma ciega para el tratamiento mediante un único analizador en un laboratorio central. El criterio de valoración principal fue el cambio porcentual desde el inicio hasta los 24 meses en el GIM medio de la CCA, determinado mediante análisis de covarianza utilizando los factores de ajuste de la asignación (edad, sexo, antecedentes de diabetes tipo 2, SUA inicial y GIM máximo inicial de la CCA). ) como las covariables. Los criterios de valoración secundarios clave incluyeron cambios en otros parámetros ecográficos carotídeos y SUA y la incidencia de eventos clínicos. Los valores medios (± desviación estándar) de CCA-IMT fueron 0,825 mm ± 0,173 mm en el grupo de febuxostat y 0,832 mm ± 0,175 mm en el grupo de control (diferencia media entre grupos [febuxostat - control], -0,007 mm [95% intervalo de confianza (IC) −0,039 mm a 0,024 mm; P = 0,65]) al inicio; 0,832 mm ± 0,182 mm en el grupo de febuxostat y 0,848 mm ± 0,176 mm en el grupo de control (diferencia media entre grupos, −0,016 mm [IC del 95 %: −0,051 mm a 0,019 mm; P = 0,37]) a los 24 meses. En comparación con el grupo de control, febuxostat no tuvo ningún efecto significativo en el criterio de valoración principal (cambio porcentual medio 1,2 % [IC 95 % −0,6 % a 3,0 %] en el grupo de febuxostat (n = 207) versus 1,4 % [IC 95 % −0,5 % a 3,3%] en el grupo de control (n = 193); diferencia media entre grupos, −0,2% [IC del 95%: −2,3% a 1,9%; P = 0,83]). Febuxostat tampoco tuvo efecto sobre los otros parámetros ecográficos carotídeos. Los valores iniciales medios de SUA fueron comparables entre los dos grupos (febuxostat, 7,76 mg/dL ± 0,98 mg/dL versus control, 7,73 mg/dL ± 1,04 mg/dL; diferencia media entre grupos, 0,03 mg/dL [95% IC −0,15 mg/dL a 0,21 mg/dL; P = 0,75]). El valor medio de SUA a los 24 meses fue significativamente menor en el grupo de febuxostat que en el grupo de control (febuxostat, 4,66 mg/dL ± 1,27 mg/dL versus control, 7,28 mg/dL ± 1,27 mg/dL; diferencia media entre grupos , −2,62 mg/dL [IC del 95 %: −2,86 mg/dL a −2,38 mg/dL; P < 0,001]). Los episodios de artritis gota ocurrieron sólo en el grupo de control (4 pacientes [1,6%]). Hubo tres muertes en el grupo de febuxostat y siete en el grupo de control durante el seguimiento. Una limitación del estudio fue el diseño del estudio, ya que no fue un ensayo controlado con placebo, tuvo un tamaño de muestra relativamente pequeño y un período de intervención corto, y solo inscribió a pacientes japoneses con hiperuricemia asintomática.

En pacientes japoneses con hiperuricemia asintomática, 24 meses de tratamiento con febuxostat no retrasaron la progresión de la aterosclerosis carotídea, en comparación con la atención no farmacológica. Estos hallazgos no respaldan el uso de febuxostat para retrasar la aterosclerosis carotídea en esta población.

Registro de ensayos clínicos de la Red de información médica del Hospital Universitario UMIN000012911.

Citación: Tanaka A, Taguchi I, Teragawa H, Ishizaka N, Kanzaki Y, Tomiyama H, et al. (2020) Febuxostat no retrasa la progresión de la aterosclerosis carotídea en pacientes con hiperuricemia asintomática: un ensayo controlado y aleatorizado. PLoS Med 17(4): e1003095. https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095

Editor académico:Claudio Borghi, Universidad de Bolonia, ITALIA

Recibió:17 de septiembre de 2019;Aceptado:30 de marzo de 2020;Publicado:22 de abril de 2020

Derechos de autor: © 2020 Tanaka y otros. Este es un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución Creative Commons, que permite el uso, distribución y reproducción sin restricciones en cualquier medio, siempre que se cite al autor y la fuente originales.

Disponibilidad de datos: Como los datos contienen información potencialmente identificable o confidencial del paciente, no pueden ponerse a disposición del público. Los datos están disponibles para análisis secundario a petición genuina de los investigadores que presentan una breve propuesta que describe el uso previsto de los datos y después de la aprobación del investigador principal y el comité directivo del estudio PRIZE. Las consultas deben dirigirse a la secretaría del estudio PRIZE (contacto a través de [email protected] o [email protected]).

Fondos: El trabajo fue financiado por Teijin Pharma Limited, Japón, y KN recibió la financiación. El financiador del ensayo no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de los datos, la interpretación de los datos o la redacción del informe.

Conflicto de intereses: He leído la política de la revista y los autores de este manuscrito tienen los siguientes intereses en competencia: AT ha recibido un modesto honorario de Teijin. IT ha recibido una subvención de investigación de JSPS Grants-in-Aid for Scientific Research. HTe informa sobre los honorarios de los profesores de Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Kowa, Takeda, Mitsubishi Tanabe y Sanwa Kagaku Kenkyusho. NI ha recibido subvenciones de Sanwa Kagaku Kenkyusho. HTo contaba con un fondo apoyado por Omron y Asahi Calpis Wellness. MS ha recibido honorarios de Bayer, Boehringer Ingelheim, Takeda, Astellas, Mochida, Mitsubishi Tanabe, Pfizer, Novartis; financiación de la investigación de Boehringer Ingelheim; becas de Astellas, Takeda, Daiichi Sankyo, MSD, Novartis, Boehringer Ingelheim, AstraZeneca y Pfizer. KK ha recibido una importante subvención de investigación de Teijin. SU informa sobre subvenciones de investigación de Bristol-Myers Squibb y Kowa; subvenciones de investigación sin fines de Bristol-Myers Squibb, Chugai, MSD, Pfizer y Takeda; honorarios de conferenciante de Boehringer Ingelheim y MSD. KM recibió honorarios de Teijin y Sanwa Kagaku Kenkyusho; becas de investigación de Teijin y Sanwa Kagaku Kenkyusho. YH recibió honorarios de consultoría de Mitsubishi Tanabe; honorarios y subvenciones de Teijin, Boehringer Ingelheim, Merck, Sanofi, AstraZeneca, Kyowa Hakko Kirin, Takeda, Astellas, Daiichi Sankyo, Mochida, Nihon Kohden, Shionogi, Nippon Sigma, Sanwa Kagaku Kenkyusho, Unex y Kao; honorarios de Radiometer, Omron, Sumitomo Dainippon, Otsuka, Torii, Kowa, Fujiyakuhin, Amgen, Nippon Shinyaku, Itamar, Bayer, Eli Lilly y Ono. KY recibió subvenciones de investigación de Astellas y MSD; honorarios por conferencias de Astellas y Sumitomo Dainippon. TM informa subvenciones de Pfizer, Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, Astellas, Bayer, Takeda, Boehringer Ingelheim; honorarios personales de Daiichi Sankyo, Mitsubishi Tanabe, Boehringer Ingelheim, Bayer, MSD, fuera del trabajo presentado. JO pertenece a la facultad del programa de investigación (curso de cátedra) patrocinado por Fukuda Denshi. KN ha recibido honorarios de Eli Lilly, Astellas, Ono, Takeda, Daiichi Sankyo, Boehringer Ingelheim, MSD, Mitsubishi Tanabe, AstraZeneca; becas de investigación de Amgen, Teijin, Terumo, Mitsubishi Tanabe, Asahi Kasei, Astellas, Boehringer Ingelheim, Bayer; becas de Bayer, Daiichi Sankyo, Teijin, Astellas, Takeda, Bristol-Myers Squibb. Todos los demás autores no declaran tener intereses en competencia.

Abreviaturas: ANCOVA, análisis de covarianza; CCA, arteria carótida común; IC: intervalo de confianza; ECV, enfermedad cardiovascular; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos; ICA, arteria carótida interna; GIM: espesor íntima-media; MMRM, modelo de efectos mixtos para medidas repetidas; DE: desviación estándar; SUA: ácido úrico sérico; XO, xantina oxidasa

Un nivel elevado de ácido úrico sérico (AUS) puede estar asociado con anomalías cardiometabólicas, incluidas hipertensión y resistencia a la insulina, lo que podría conducir al desarrollo de aterosclerosis y la consiguiente enfermedad cardiovascular (ECV) [1–3]. Por lo tanto, la hiperuricemia se considera un factor de riesgo residual de ECV [4], y si la terapia reductora de uratos puede atenuar la aterosclerosis y mejorar el pronóstico es una cuestión clínica importante.

La intervención farmacológica con agentes reductores de uratos, como el alopurinol, un inhibidor de la xantina oxidasa (XO) análogo de la purina convencional, se ha utilizado ampliamente durante un largo período de tiempo en la práctica clínica para prevenir el desarrollo de gota y reducir los niveles de SUA. XO es una enzima responsable de catalizar el paso final en la conversión de purina en ácido úrico. Su acción produce un exceso de especies reactivas de oxígeno que pueden desempeñar un papel perjudicial en la patogénesis de la aterosclerosis [5,6]. Hasta la fecha, estudios experimentales en ratones knockout para apolipoproteína E alimentados con una dieta de tipo occidental [7,8] han demostrado que la inhibición de XO mejoró la función endotelial y atenuó la aterosclerosis experimental al suprimir el exceso de producción de estrés oxidativo.

Febuxostat, un nuevo inhibidor selectivo de la XO no purínico, ha sido aprobado para el tratamiento de la hiperuricemia y la gota. Se sabe que el febuxostat tiene una mayor potencia para la inhibición de la actividad XO y una mayor eficacia para reducir el urato que el alopurinol convencional [9,10]. En consecuencia, el febuxostat puede tener efectos antioxidantes y antiaterogénicos superiores al alopurinol [7,11]. Sin embargo, en el reciente ensayo CARES que inscribió a pacientes con gota y ECV documentada, febuxostat no fue inferior al alopurinol con respecto a la incidencia de eventos CV compuestos, incluidos eventos coronarios y cerebrales relacionados con la aterosclerosis [12]. Por lo tanto, todavía es controvertido si febuxostat puede ejercer un impacto beneficioso sobre la aterosclerosis y las ECV relevantes en entornos clínicos [13].

En este documento informamos los hallazgos de un estudio clínico aleatorizado, multicéntrico y a largo plazo que investigó los efectos del febuxostat sobre la aterosclerosis en pacientes japoneses con hiperuricemia midiendo los cambios en el espesor íntima-media (GIM) carotídeo como marcador sustituto de la aterosclerosis.

El estudio PRIZE (programa de evaluación vascular bajo control del ácido úrico mediante inhibidor de la xantina oxidasa, febuxostat: multicéntrico, controlado aleatorio) fue un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, aleatorizado, abierto y con criterios de valoración ciegos. Después de que se completó el registro del ensayo en enero de 2014 (Registro de ensayos clínicos de la Red de información médica del hospital universitario UMIN000012911 [https://upload.umin.ac.jp/cgi-open-bin/ctr_e/ctr_view.cgi?recptno=R000015081]), el ensayo El reclutamiento se llevó a cabo entre mayo de 2014 y agosto de 2018 en 48 sitios clínicos en todo Japón.

El protocolo del estudio fue aprobado por las juntas de revisión institucionales locales y los comités de ética independientes en todos los sitios. El ensayo se llevó a cabo en pleno cumplimiento de la Declaración de Helsinki y de acuerdo con las Directrices Éticas para la Investigación Médica y de Salud con Seres Humanos establecidas por el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar y el Ministerio de Educación, Cultura, Deportes, Ciencia y Tecnología. en Japón. Antes de la inscripción, todos los participantes recibieron una explicación adecuada del plan de estudio y proporcionaron su consentimiento informado por escrito. El estudio se informa de acuerdo con las directrices CONSORT (Lista de verificación de CONSORT S1).

El GIM máximo de la arteria carótida común (CCA) se midió antes de la aleatorización para evaluar la elegibilidad. Después de confirmar la elegibilidad y revisar los antecedentes médicos, los pacientes fueron asignados al azar por igual a un grupo de febuxostat (10 a 60 mg al día) o a un grupo de control (tratamiento no farmacológico de la hiperuricemia). Todos los pacientes fueron seguidos con visitas de estudio programadas 1, 2, 3, 6, 12 y 24 meses después de la visita inicial. Se realizó una ecografía de la arteria carótida al inicio del estudio y después de 12 y 24 meses (o al finalizar prematuramente) en cada sitio local. El protocolo completo aparece enTexto S1, y los detalles de la justificación y el diseño del estudio se han descrito anteriormente [14].

Los criterios de inclusión y exclusión del estudio se enumeran enTabla S1 . Las personas elegibles para el estudio fueron adultos (edad ≥20 años) que tenían hiperuricemia asintomática con un SUA >7,0 mg/dL y un CCA-IMT máximo ≥1,1 mm medido en la evaluación de elegibilidad, definido como una placa arterial carotídea (lesión protuberante localizada) de acuerdo con las directrices de la Sociedad Japonesa de Ultrasonido en Medicina y la Academia Japonesa de Neurosonología [15]. Los criterios de exclusión clave fueron la administración de cualquier agente reductor de SUA dentro del período de 8 semanas antes de la evaluación de elegibilidad, la presencia de tofo gotoso o síntomas de artritis gotosa dentro del año anterior a la evaluación de elegibilidad.

Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a un grupo de febuxostat o a un grupo de control en una proporción de 1:1 en el centro de datos PRIZE automático basado en la web. La aleatorización se realizó utilizando un método de minimización modificado con una asignación de monedas sesgada y equilibrada por edad (<65, ≥65 años), sexo, presencia o ausencia de diabetes tipo 2, SUA (<8,0, ≥8,0 mg/dL) y CCA-IMT máximo (<1,3, ≥1,3 mm).

Todos los participantes de ambos grupos recibieron una modificación adecuada del estilo de vida para la hiperuricemia, como una dieta saludable y terapia de ejercicio, y la modificación continuó durante el período del estudio. Según el protocolo, los pacientes asignados al grupo de febuxostat recibieron una dosis inicial de 10 mg al día que se ajustó a 20 mg al día al mes y 40 mg al día a los 2 meses. La dosis de mantenimiento prevista era de 40 mg de febuxostat al día, pero a los 3 meses o más, la dosis de febuxostat se podía aumentar a 60 mg al día. Si los niveles de SUA disminuyeron a ≤2,0 mg/dL durante el período de estudio, la dosis de mantenimiento se redujo en 20 mg.

El tratamiento de base de cada participante, como agentes antidiabéticos, antiplaquetarios, antihipertensivos y hipolipemiantes, se mantuvo sin cambios durante el período del estudio, si fue posible, según la condición clínica del paciente.

El criterio de valoración principal del estudio fue el cambio porcentual en el GIM medio de la ACC desde el inicio hasta los 24 meses.

Los criterios de valoración secundarios incluyeron lo siguiente: (1) Los valores y cambios desde el inicio a los 12 y 24 meses en el GIM medio y máximo de la ACC (excepto el criterio de valoración principal), el bulbo y la arteria carótida interna (ACI), y el área de la placa y la mediana en escala de grises de la placa; (2) los valores y cambios desde el inicio en SUA a los 6, 12 y 24 meses; (3) los valores y cambios desde el inicio en los signos vitales y mediciones de laboratorio; (4) la incidencia de eventos clínicos individuales y compuestos preespecificados (Texto S2 ), que consiste en muerte cardiovascular, infarto de miocardio no mortal y accidente cerebrovascular, eventos renales (duplicación de la creatinina sérica, inicio de terapia de reemplazo renal o trasplante renal) y muerte por todas las causas; y (5) eventos adversos durante el período de estudio.

El protocolo y el método para medir el GIM carotídeo se describieron en detalle anteriormente [14,16]. Según el manual de pruebas (Texto S3 ), basado en el protocolo estandarizado [17], un ecografista experto y capacitado que había asistido a una conferencia sobre Adquirir imágenes del GIM carotídeo. Todos los datos de imágenes se almacenaron como archivos JPEG y luego se enviaron al laboratorio central de imágenes, donde un analizador experto midió los valores de IMT de forma ciega utilizando un programa de software de medición automatizado de IMT (Vascular Research Tools 5, Medical Imaging Applications LLC, Coralville, IA) [18].

Para medir el CCA-IMT medio, se obtuvieron imágenes longitudinales en modo B de cada CCA y se determinó el IMT medio del CCA en la región continua 10 mm proximal al origen del bulbo en la pared lejana utilizando un sistema de rastreo automático. El CCA-IMT máximo se definió como el IMT máximo medido en las paredes cercanas y lejanas en las áreas CCA escaneadas. Los valores medios y máximos de GIM en los lados izquierdo y derecho se promediaron al inicio y a los 12 y 24 meses. Los cambios absolutos y porcentuales desde el inicio a los 12 y 24 meses se calcularon para cada lado y luego se promediaron. También se midieron de manera similar las siguientes IMT: IMT media y máxima del bulbo e ICA. La placa se definió como una región focal con un GIM ≥1,1 mm que sobresalía hacia la luz y era distinta del límite adyacente [15], y el área de la placa con la ecogenicidad más baja y su escala de grises mediana también se midieron automáticamente [19].

El tamaño de la muestra se calculó basándose en los siguientes supuestos: una diferencia entre grupos del 1,6 % en el criterio de valoración principal 24 meses después del inicio [16,20], una desviación estándar (DE) del 6,0 % para las diferencias individuales y un poder de detección del 80 %. para una prueba t de dos colas y dos muestras a un nivel de significancia de 0,05. El tamaño de la muestra se fijó en 250 pacientes en cada grupo, con una previsión de una tasa de abandono del 10%.

El plan completo de análisis estadístico aparece enTexto S4 . Los datos para los criterios de valoración primarios y secundarios se recopilaron en cada momento. Todos los análisis de eficacia se realizaron mediante intención de tratar modificada, incluidos todos los sujetos aleatorizados que no se perdieron durante el seguimiento. Para las variables iniciales, las estadísticas resumidas se expresaron como frecuencias y proporciones para datos categóricos y media (DE) o mediana (rango intercuartil) para variables continuas.

Para el análisis primario, se comparó el cambio porcentual medio en el CCA-IMT medio desde el inicio hasta los 24 meses y su intervalo de confianza (IC) del 95%, estimado mediante análisis de covarianza (ANCOVA) utilizando los factores de ajuste de la asignación como covariables, entre los grupos de tratamiento. El análisis del criterio de valoración principal también se realizó en subgrupos estratificados por asignación y factores preespecificados. Aunque no imputamos los datos faltantes para el análisis primario, se realizó un análisis de sensibilidad utilizando un modelo de efectos mixtos para medidas repetidas (MMRM) para examinar el efecto de estos datos faltantes. Las comparaciones de cambios en otros criterios de valoración de eficacia entre los grupos de tratamiento se realizaron con una prueba t de Student no apareada.

Todos los valores de P fueron bilaterales con un nivel de significancia de 0,05 y no hubo ajustes para comparaciones múltiples. Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software SAS versión 9.4.

Entre mayo de 2014 y junio de 2016, se registraron 514 pacientes en el estudio y se asignaron aleatoriamente al grupo de febuxostat (n = 257) o al grupo de control (n = 257) (Figura 1 ). Un total de 31 pacientes (febuxostat, 18 pacientes; control, 13 pacientes) se perdieron durante el seguimiento debido a registro duplicado, retiro voluntario, ausencia de visita después de la aleatorización o desviación del protocolo. El estudio lo completaron el 86,0% de los pacientes tratados con febuxostat y el 82,9% de los pacientes de control. Dentro de la población por intención de tratar modificada (conjunto de análisis completo: febuxostat, 239 pacientes; control, 244 pacientes), 207 pacientes (86,6%) en el grupo de febuxostat y 193 pacientes (79,1%) en el grupo de control se incluyeron en el análisis del criterio de valoración principal.tabla 1muestra la demografía inicial y las características clínicas de la población del análisis completo, y parecía que los grupos estaban bien emparejados.

GIM: espesor íntima-media.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095.g001

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095.t001

En el grupo de febuxostat, el 33,9% de los pacientes recibió 10 mg, el 23,5% recibió 20 mg, el 2,3% recibió 30 mg, el 29,4% recibió 40 mg y el 5,0% recibió 60 mg diarios como dosis final ajustada de febuxostat (T1 Higo ). La dosis diaria media de febuxostat fue de 22,8 (DE 15,9) mg a los 24 meses o al finalizar para el conjunto de análisis completo y de 24,5 (DE 15,2) mg a los 24 meses o al finalizar en aquellos pacientes que permanecieron con febuxostat hasta el final del estudio.

Los valores medios iniciales de CCA-IMT fueron 0,825 (DE 0,173) mm y 0,832 (DE 0,175) mm en los grupos de febuxostat y control, respectivamente. Los valores absolutos y los cambios desde el inicio fueron comparables entre los grupos de tratamiento a los 12 y 24 meses (Tabla 2 ). Para el criterio de valoración principal, los cambios porcentuales medios ajustados por los factores de asignación fueron del 1,2 % (IC del 95 %: −0,6 % a 3,0 %) en el grupo de febuxostat y del 1,4 % (IC del 95 %: −0,5 % a 3,3 %) en el grupo de control. con una diferencia media entre grupos (febuxostat - control) -0,2% (IC del 95%: -2,3% a 1,9%; P = 0,83). No se observaron diferencias significativas en el análisis de sensibilidad utilizando el MMRM (Tabla S2 ). Los análisis de subgrupos mostraron que febuxostat tuvo un efecto inconsistente sin heterogeneidad significativa en el criterio de valoración principal en los subgrupos (Figura 2 ). Sin embargo, en los pacientes tratados con febuxostat, los subgrupos con un SUA ≥8,0 mg/dL al inicio del estudio o aquellos que recibieron agentes antiplaquetarios mostraron una tendencia a tener una reducción en el criterio de valoración principal. Análisis de subgrupos adicionales en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥60 ml/min/1,73 m2 al inicio también mostraron que el subgrupo que tomaba febuxostat con un nivel más alto de SUA (>8,0 mg/dL) tendía a tener un mayor cambio porcentual en la media CCA-IMT, aunque la diferencia entre los dos grupos no fue estadísticamente significativa (Higo S2 ). Otros valores ultrasonográficos carotídeos y sus cambios desde el inicio tampoco difirieron entre los grupos de tratamiento en ningún momento (Tabla 2).

Esto muestra la estimación puntual de la diferencia media entre los grupos de tratamiento (febuxostat - control) para el criterio de valoración principal, estratificada según subgrupos de la asignación y factores preespecificados. Las barras de error representan el IC del 95%. ASCVD, enfermedad cardiovascular aterosclerótica; IMC, índice de masa corporal; CCA, arteria carótida común; IC: intervalo de confianza; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; GIM: espesor íntima-media.

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095.g002

https://doi.org/10.1371/journal.pmed.1003095.t002

Al inicio del estudio, los niveles de SUA fueron 7,76 (DE 0,98) mg/dL y 7,73 (DE 1,04) mg/dL en los grupos de febuxostat y control, respectivamente. Hubo diferencias significativas en los niveles de SUA entre los grupos de tratamiento a los 6, 12 y 24 meses, y los niveles finales de SUA fueron 4,66 (DE 1,27) mg/dL y 7,28 (DE 1,27) mg/dL en los grupos de febuxostat y control. , respectivamente (Fig. 3 ). Las reducciones absolutas en SUA desde el inicio en el grupo de febuxostat también fueron significativamente mayores que las del grupo de control a los 6, 12 y 24 meses.

Los valores se expresan como medias y las barras de error muestran las DE. (A) Cambios en la media SUA. Los valores medios de SUA fueron más bajos en el grupo de febuxostat a los 6 meses (febuxostat, 5,14 [DE 1,26] mg/dL versus control, 7,43 [DE 1,14] mg/dL; diferencia media entre grupos [febuxostat - control] −2,28 mg /dL [IC del 95 %: −2,50 a −2,06 mg/dL]; P < 0,001), 12 meses (febuxostat: 5,06 [DE 1,32] mg/dL versus control, 7,31 [DE 0,99] mg/dL; media entre grupos diferencia −2,25 mg/dL [IC del 95 %: −2,47 a −2,03 mg/dL]; P < 0,001) y 24 meses (febuxostat, 4,66 [DE 1,27] mg/dL versus control, 7,28 [DE 1,27] mg/dL ; diferencia media entre grupos −2,62 mg/dL [IC del 95 %: −2,86 a −2,38 mg/dL]; P < 0,001). (B) Cambios absolutos en SUA. Las diferencias medias entre grupos en el cambio absoluto en SUA desde el inicio también fueron significativas a los 6 meses (−2,31 mg/dL [IC del 95 %: −2,55 a −2,08 mg/dL]; P < 0,001), 12 meses (−2,31 mg/dL [IC del 95 %: −2,56 a −2,06 mg/dL]; P < 0,001) y 24 meses (−2,65 mg/dL [IC del 95 %: −2,93 a −2,37 mg/dL]; P < 0,001). IC: intervalo de confianza; DE: desviación estándar; SUA, ácido úrico sérico.

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La presión arterial sistólica inicial media fue de 128,9 (DE 14,7) mm Hg y 127,0 (DE 15,7) mm Hg en los grupos de febuxostat y control, respectivamente. Aunque se observó una diferencia significativa entre los grupos en el cambio absoluto desde el inicio en la presión arterial sistólica a los 12 meses, no hubo diferencias significativas a los 24 meses. No hubo diferencias significativas entre los grupos en los valores y cambios desde el inicio a los 12 y 24 meses en la presión arterial diastólica y el índice de masa corporal. Además, no hubo diferencias significativas entre los grupos en los valores ni cambios desde el inicio a los 12 y 24 meses en los parámetros de laboratorio.

La información se recopiló a partir del análisis de seguridad de aquellos pacientes cuyos datos se recopilaron después de la aleatorización (febuxostat, 241 pacientes; control, 247 pacientes).Tabla 3 resume el número de pacientes con eventos clínicos adjudicados. En general, se observó una incidencia numéricamente menor de eventos clínicos en el grupo de febuxostat en comparación con el grupo de control. Se produjo una muerte cardiovascular y tres muertes por todas las causas en el grupo de febuxostat, mientras que hubo tres muertes cardiovasculares y siete muertes por todas las causas en el grupo de control.

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Un resumen de los eventos adversos informados por los investigadores locales se muestra enMesa S4 . En general, 52 pacientes (21,6%) tuvieron uno o más eventos adversos (88 eventos en total) en el grupo de febuxostat y 48 pacientes (19,4%) los tuvieron (83 eventos) en el grupo de control. No se produjo artritis por gota en el grupo de febuxostat, mientras que cuatro pacientes (1,6%) desarrollaron artritis por gota en el grupo de control. La función hepática deteriorada y la erupción cutánea fueron más comunes en el grupo de febuxostat. Los eventos adversos individuales informados por los investigadores locales se enumeran enMesa S5 . En el grupo de febuxostat, 19 pacientes (7,9%) tuvieron eventos adversos que pudieron haber sido causados ​​por la administración de febuxostat. De estos 19 pacientes, 11 suspendieron febuxostat de forma permanente, tres lo suspendieron temporalmente y dos redujeron la dosis.

El principal hallazgo de este estudio multicéntrico aleatorizado fue que 24 meses de tratamiento con febuxostat no retrasaron la progresión del GIM carotídeo en comparación con la modificación no farmacológica del estilo de vida en pacientes japoneses con hiperuricemia asintomática, a pesar de una diferencia significativa en los niveles de SUA entre los grupos. El tratamiento con febuxostat fue tolerable y no aumentó la incidencia de ECV ni la mortalidad en esta población.

Hasta donde sabemos, este es el primer ensayo aleatorizado que ha investigado si la reducción de las concentraciones de SUA con febuxostat retrasa o no la progresión de la aterosclerosis carotídea en pacientes con hiperuricemia asintomática. Hasta la fecha, dos ensayos aleatorios informaron que el tratamiento a corto y largo plazo con un inhibidor de XO convencional, alopurinol, podría atenuar la progresión del GIM carotídeo en pacientes con diabetes tipo 2 e hiperuricemia asintomática, y en pacientes con accidente cerebrovascular isquémico reciente o ataque isquémico transitorio. 21,22]. Debido a diferencias mecánicas en su modo de acción, se sabe que febuxostat tiene efectos superiores sobre la inhibición de XO y la reducción de SUA que el alopurinol [9]. Además, se espera que febuxostat ejerza actividades antioxidantes y antiaterogénicas superiores [11], lo que sugiere que febuxostat puede tener más beneficios en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares que el alopurinol. Aunque no se utilizó alopurinol en el presente estudio, el tratamiento con febuxostat durante 24 meses al menos no fue superior a la atención no farmacológica para suprimir la progresión de la aterosclerosis carotídea, a pesar del evidente efecto reductor de uratos del febuxostat.

Varios estudios previos investigaron si la terapia farmacológica para reducir los uratos en pacientes con gota podría mejorar los resultados cardiovasculares, y los resultados fueron controvertidos [13,23,24]. Una revisión sistemática y un metanálisis que utilizó datos basados ​​en informes convencionales de eventos adversos demostró que el impacto clínico de febuxostat en la incidencia de ECV fue neutral en comparación con alopurinol o placebo, mientras que hubo una mayor incidencia de muerte cardiovascular con el tratamiento con febuxostat [25 ]. Un estudio de cohorte a gran escala tampoco demostró diferencias en el riesgo de ECV entre febuxostat y alopurinol, pero hubo una tendencia hacia un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas con el uso prolongado de febuxostat [26]. En el ensayo CARES, realizado como requisito de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para la evaluación de la seguridad del febuxostat, el febuxostat no aumentó ni disminuyó la incidencia de enfermedades cardiovasculares en relación con el alopurinol, aunque hubo aumentos significativos en la incidencia de enfermedades cardiovasculares y todas las enfermedades cardiovasculares. causar muertes en el grupo de febuxostat [12]. Por lo tanto, ningún estudio ha demostrado un efecto superior o inferior del febuxostat sobre el riesgo de ECV aterosclerótica, y esto puede respaldar en parte nuestros hallazgos.

Un estudio de cohorte previo en una población japonesa sin comorbilidades demostró que la hiperuricemia asintomática se asociaba con el desarrollo de enfermedad cardiometabólica [3]. Las directrices japonesas para el tratamiento de la hiperuricemia y la gota permiten oficialmente el uso de fármacos farmacológicos reductores de urato en la hiperuricemia asintomática [27], y esto es diferente de las directrices pertinentes de Estados Unidos y Europa [28,29]. En particular, el uso de agentes reductores de urato en la hiperuricemia asintomática está permitido en pacientes con comorbilidades distintas de la gota, como hipertensión, diabetes, insuficiencia renal y ECV. En nuestro estudio, la mayoría de los pacientes tenían tales comorbilidades al inicio del estudio, pero no tenían gota activa. Además, sus niveles iniciales de SUA y los valores medios de CCA-IMT al inicio fueron relativamente bajos. Nuestros hallazgos sugieren que el tratamiento con febuxostat durante 24 meses no se asoció con un efecto antiaterosclerótico evidente, al menos en la población general estudiada. Sin embargo, debido a que el análisis de subgrupos mostró una tendencia del tratamiento con febuxostat en pacientes con SUA ≥8,0 mg/dL a retrasar la progresión del CCA-IMT en relación con la atención no farmacológica para la hiperuricemia, el efecto del febuxostat sobre la aterosclerosis puede diferir entre los pacientes con hiperuricemia según el niveles de SUA y ser clínicamente beneficioso en pacientes con SUA más altos. Además, observamos una tendencia de progresión atenuada de la aterosclerosis carotídea en el subgrupo de pacientes tratados con febuxostat con lesiones carotídeas menos avanzadas, aunque esta mejoría no fue estadísticamente significativa. Este resultado plantea la posibilidad de que febuxostat fuera eficaz para atenuar la progresión temprana de la aterosclerosis carotídea, lo que sugiere un papel limitado de febuxostat en el desarrollo de la aterosclerosis. Por lo tanto, se justifica realizar más investigaciones para determinar los pacientes óptimos con hiperuricemia asintomática que podrían obtener beneficios cardiovasculares y renales del tratamiento con febuxostat [30].

Teniendo en cuenta los ensayos aleatorios recientes con febuxostat en Japón, el estudio FREED demostró que febuxostat redujo el riesgo de eventos clínicos compuestos en comparación con el tratamiento sin febuxostat en la hiperuricemia asintomática, y eso se debió en gran medida al retraso de la progresión de la disfunción renal [31]. En el estudio FEATHER, febuxostat no ralentizó el deterioro de la función renal en comparación con placebo en la hiperuricemia asintomática y la enfermedad renal crónica en estadio 3 [32]. En ambos estudios, la incidencia de eventos cerebrales y cardiovasculares fue comparable entre los grupos de tratamiento en la hiperuricemia asintomática. Dados los resultados de esos estudios y nuestros hallazgos, puede no ser razonable usar febuxostat para mitigar la aterogénesis y la ECV posterior, al menos en la población general con hiperuricemia asintomática. Sin embargo, la supresión de la artritis gotosa y la insuficiencia renal mediada por febuxostat puede mejorar la calidad de vida y el pronóstico futuro en la hiperuricemia asintomática [31,32]. Es importante destacar que el tratamiento con febuxostat en pacientes japoneses con hiperuricemia asintomática no mostró un aumento de la mortalidad en estos ensayos aleatorios.

Este estudio tiene varias limitaciones. En primer lugar, se trataba de un estudio abierto en lugar de un ensayo doble ciego controlado con placebo, y el resultado podría haber estado sesgado por la elección de atención médica de los investigadores. Para minimizar esta posibilidad, todos los criterios de valoración del GIM carotídeo se evaluaron automáticamente de forma ciega en un laboratorio central. En segundo lugar, la tasa de abandono real fue mayor que la estimada originalmente y, por lo tanto, el tamaño de la muestra podría haber sido demasiado pequeño para detectar un efecto sólido del tratamiento sobre el GIM carotídeo. Además, el período de tratamiento (24 meses) podría haber sido demasiado corto. En tercer lugar, al igual que en los ensayos aleatorios recientes en japonés [31,32], los pacientes con hiperuricemia sintomática fueron excluidos del reclutamiento. Ésta es la diferencia más sorprendente entre nuestro estudio y otros estudios realizados en regiones distintas de Japón. Además, los niveles iniciales de SUA en nuestro estudio fueron relativamente bajos (7,7 mg/dL). Por lo tanto, puede que no sea posible generalizar nuestros hallazgos a la hiperuricemia sintomática o a otros grupos étnicos. Tampoco comparamos el efecto del febuxostat con el alopurinol convencional. En cuarto lugar, los valores medios de CCA-IMT fueron relativamente bajos a pesar de la inclusión de pacientes con un CCA-IMT máximo ≥1,1 mm, lo que indica placa arterial carotídea [15]. Recientemente se ha demostrado que este hallazgo es un factor de riesgo importante para futuras enfermedades cardiovasculares en la población general japonesa [33]. Esto sugiere que habría sido difícil reducir aún más estos valores utilizando la intervención del estudio, lo que posiblemente afectaría, en parte, las GIM medidas en el estudio. Además, existe evidencia de que los factores de riesgo cardiovascular, hipertensión e hipercolesterolemia, tienen efectos diferentes sobre los dos componentes (es decir, la íntima y la media) del GIM en las arterias carótidas porcinas [34]. Por tanto, es posible que la hiperuricemia y los inhibidores de XO tengan efectos similares. Sin embargo, debido a que las técnicas actuales de ecografía carotídea utilizadas en el entorno clínico no pueden medir estos dos componentes por separado, no fue posible determinar qué componente se vio más afectado en nuestro estudio. En quinto lugar, el cambio en las puntuaciones utilizadas como criterios de valoración primarios y secundarios en este estudio podría haber ocurrido como resultado de eliminar datos faltantes, ignorar el tercer punto temporal o como consecuencia de errores de medición. Debido a que los mismos pacientes fueron medidos varias veces durante el estudio, podría ser necesario un método mejor que ANCOVA para tener en cuenta el efecto de esos errores. Por último, se utilizaron diferentes dosis de febuxostat en el grupo de febuxostat. Las dosis finales de febuxostat fueron más bajas de lo esperado, y un tercio de los participantes del estudio permanecieron con 10 mg de febuxostat después de 24 meses. Por lo tanto, no fue posible evaluar ningún beneficio vascular del febuxostat per se, independientemente del efecto reductor de uratos. Por lo tanto, se necesitan más investigaciones para determinar los efectos del febuxostat sobre la aterosclerosis y la seguridad cardiovascular en pacientes con hiperuricemia, independientemente de la gota.

En conclusión, en pacientes japoneses con hiperuricemia asintomática, 24 meses de tratamiento con febuxostat no tuvieron ningún efecto evidente sobre la progresión de la aterosclerosis carotídea, en comparación con la modificación no farmacológica del estilo de vida. Estos hallazgos no respaldan el uso de febuxostat para retrasar la aterosclerosis carotídea en esta población.

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CCA, arteria carótida común; eGFR: tasa de filtrado glomerular estimada; GIM, espesor íntima-media

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Los autores agradecen a los miembros de la Junta de Monitoreo de Seguridad y Datos: Hiroyuki Daida, MD, PhD (Facultad de Medicina de la Universidad Juntendo, Tokio, Japón); Junya Ako, MD, PhD (Facultad de Medicina de la Universidad de Kitasato, Sagamihara, Japón); y Kazuo Kitagawa, MD, PhD (Universidad Médica Femenina de Tokio, Tokio, Japón), y el Comité de Eventos Clínicos: Wataru Shimizu, MD, PhD (Escuela de Medicina de Nippon, Tokio, Japón); Yoshio Kobayashi, MD, PhD (Escuela de Medicina de la Universidad de Chiba, Chiba, Japón); y Masaharu Ishihara (Facultad de Medicina de Hyogo, Nishinomiya, Japón). También agradecemos a Yasunori Sato, PhD (Facultad de Medicina de la Universidad de Keio, Tokio, Japón) y Shusuke Tani, PhD (Nouvelle Place Inc., Tokio, Japón), por su apoyo estadístico, y a Mikiko Kagiyama (Universidad de Saga, Saga, Japón) e Itsuka Suzuki (Nouvelle Place Inc., Tokio, Japón) por su asistencia secretarial. Una lista completa de investigadores se muestra enTexto S5.

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