Paradigmas modernos para la detección y el tratamiento del cáncer de próstata

Jul 21, 2023

Australia tiene una de las incidencias más altas del mundo de cáncer de próstata,1 con aproximadamente uno de cada seis hombres diagnosticado a la edad de 85 años. En la actualidad, la tasa de supervivencia a 5 años del cáncer de próstata en Australia es del 96%, lo que ha mejorado significativamente desde el 60% en los 30 años anteriores.2

Los avances tecnológicos han marcado el comienzo de un cambio de paradigma en la comprensión, detección y tratamiento del cáncer de próstata en Australia, pasando de la sobredetección y el sobretratamiento al uso de métodos sofisticados de detección y tratamiento centrados en la minimización de daños. Como tal, hay menos biopsias innecesarias, experiencias de biopsia más seguras y una mayor probabilidad de vigilancia activa de enfermedades de riesgo bajo e intermedio, lo que reduce los daños.

Investigaciones recientes y avances tecnológicos han abordado la progresión de la enfermedad en diferentes grupos de riesgo.3,4 La detección temprana multimodal, con antígeno prostático específico (PSA) en suero y resonancia magnética multiparamétrica (mpMRI), ha reducido la necesidad de biopsia, con un abordaje transperineal. reducir las tasas de sepsis posprocedimiento. Una estadificación más precisa con tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) con antígeno de membrana específico de la próstata (PSMA) evita intervenciones locales inútiles, y las opciones de tratamiento para la enfermedad localizada ahora incluyen vigilancia activa que reduce daños como la incontinencia, la disfunción eréctil y la cistitis por radiación. y proctitis. Las características del paciente, incluido el perfil de síntomas, las condiciones comórbidas y el estilo de vida, son el enfoque central al decidir el tratamiento individualizado.5,6,7 A partir de una revisión publicada en 2020,7 este artículo enfatiza la necesidad continua de realizar pruebas de detección con PSA como un riesgo crítico. ‐herramienta de evaluación, destacando que el PSA se ha convertido en una herramienta de clasificación para la mpMRI y la mpMRI en una prueba de clasificación antes de la biopsia. Esta revisión explora las pruebas más recientes sobre la PET/TC con PSMA para la estadificación del cáncer de próstata y cubre el mejor tratamiento basado en la evidencia del cáncer de próstata localizado y avanzado. Aborda y resume las actualizaciones recientes de las investigaciones sobre detección y manejo del cáncer de próstata y se centra en la minimización de daños. Realizamos búsquedas en las bases de datos en línea PubMed, Google Scholar y la Biblioteca Cochrane, con énfasis en estudios multicéntricos prospectivos publicados entre 2018 y 2022. Recopilamos directrices locales e internacionales, datos publicados y revisiones de expertos.

La detección poblacional del cáncer de próstata ha seguido siendo controvertida desde la implementación de la prueba de PSA subsidiada por el Programa de Beneficios de Medicare (MBS) en 1989. Aunque la detección con PSA y el tacto rectal (DRE) siguen siendo fundamentales en la evaluación de riesgos y la detección inicial,5,8 la sobredetección y El sobretratamiento se ha mitigado con vías de diagnóstico mejoradas y focalización dirigida por imágenes por resonancia magnética (MRI).5 Australia es pionera en el uso de mpMRI y PSMA PET/CT, y se beneficia significativamente de los reembolsos gubernamentales. La financiación federal para la resonancia magnética de próstata ha mejorado el acceso a la atención basada en directrices para hombres que viven en zonas regionales o en áreas socioeconómicas bajas.9

El paso de la biopsia de próstata transrectal guiada por ultrasonido (TRUS) de diez a 12 núcleos a la biopsia de próstata dirigida mediante resonancia magnética más una biopsia de próstata transperineal sistemática ha resultado en procedimientos de biopsia más seguros, mejorando el diagnóstico y la precisión5 (Cuadro 1). Después de la biopsia, la estadificación del cáncer de próstata ha pasado de la TC y la gammagrafía ósea convencionales al uso de PET/CT con PSMA, que permite diferenciar el diagnóstico del cáncer de próstata localizado (si el cáncer se limita a la próstata) al cáncer de próstata avanzado (si se ha diseminado). visto en los ganglios linfáticos u otros órganos).

La detección del PSA continúa como una herramienta fundamental de evaluación de riesgos en la selección de hombres seleccionados para una mayor investigación, pero no se recomienda ni se realiza de forma rutinaria en todos los hombres asintomáticos.5,6 La toma de decisiones informadas es imperativa, teniendo en cuenta la edad, la esperanza de vida y los factores de riesgo. incluidos los antecedentes familiares.5 Si se usa de manera inapropiada, la detección del PSA puede llevar a intervenciones excesivas, ya que los niveles pueden aumentar en condiciones benignas (incluyendo hiperplasia prostática benigna, prostatitis, manipulación de la próstata), lo que podría conducir a biopsias innecesarias y tratamientos excesivos si todos los cánceres se tratan activamente. tratado.5

Los datos del Estudio aleatorizado europeo de detección del cáncer de próstata (ERSPC) encontraron, después de 16 años de seguimiento, que 570 hombres necesitarían pruebas de detección del PSA para prevenir una muerte relacionada con el cáncer de próstata, cifras similares a las de los programas de detección del cáncer de mama que utilizan mamografía.14 El ensayo aleatorizado de detección del cáncer de próstata de Göteborg, con un seguimiento ampliado de 22 años de duración (uno de los brazos del estudio ERSPC), encontró una menor tasa de sobrediagnóstico, con un número drásticamente reducido de personas necesarias para diagnosticar (nueve hombres) y una reducción relativa del riesgo de cáncer de próstata. mortalidad del 41%.15 Estaba claro que los hombres necesitaban tener al menos una esperanza de vida de 7 a 10 años para lograr estos beneficios de supervivencia, ya que las curvas de supervivencia hasta ese punto se superponen directamente. El ensayo de detección del cáncer de próstata, pulmón, colorrectal y ovario (PLCO) realizado en los Estados Unidos (19 años de seguimiento) contrasta con el ERSPC, que aleatorizó a hombres entre el grupo de intervención (detección anual de PSA durante 6 años y DRE anual). durante 4 años) y el grupo de control. El ensayo PLCO no encontró ninguna reducción en la mortalidad por cáncer de próstata entre los grupos.16 Desafortunadamente, este ensayo tuvo una contaminación generalizada de las pruebas de detección en el brazo de control (un grupo supuestamente no sometido a pruebas de detección), ya que el 46% se sometió a pruebas de detección de PSA antes de la inscripción y hasta el 47,5% durante todo el proceso. el ensayo, lo que dificulta concluir que no hubo ningún beneficio en la supervivencia con la detección del cáncer de próstata, ya que se comparaban las pruebas oportunistas con un programa de detección formal.16

Las pautas aprobadas por el Consejo Nacional de Investigación Médica y de Salud de Australia (NHMRC) recomiendan que los hombres bien informados de entre 50 y 69 años se realicen pruebas de detección de PSA cada 2 años, con más investigaciones si el nivel total de PSA es > 3,0 ng/mL.6 Se recomienda una detección más temprana para hombres con mayor riesgo, incluidos antecedentes familiares importantes.8 Estas recomendaciones se alinean con las directrices internacionales5,17,18 (Cuadro 2), que siguen en desacuerdo con el Libro Rojo del Royal Australian College of General Practitioners (RACGP), que establece que ni el DRE Tampoco se recomienda la prueba de PSA para hombres asintomáticos a menos que se solicite después de una discusión sobre los riesgos y beneficios de la prueba.19 Dado que los médicos generales comúnmente solicitan pruebas de PSA y que el RACGP respaldó las pautas del NHMRC, es imperativo que el RACGP actualice el Libro Rojo para que sea consistente con directrices y estudios contemporáneos, ya que los consejos obsoletos causan confusión. A los hombres australianos se les debe realizar una prueba de PSA adecuada, identificando, manejando y monitoreando la enfermedad en una etapa temprana, evitando un diagnóstico tardío con un peor pronóstico.

La introducción de la mpMRI revolucionó el diagnóstico del cáncer de próstata y ahora se está convirtiendo en un estándar como prueba de clasificación antes de la biopsia, y la detección del PSA se ha convertido en gran medida en una herramienta de clasificación para la mpMRI. Este tipo de exploración reduce la necesidad de biopsia si es negativa para lesiones malignas.5,20 En Australia, desde la inclusión de la resonancia magnética en el MBS en 2018, los hombres que cumplen con los criterios pueden acceder a la resonancia magnética sin costos de bolsillo.21 Directrices actuales incluir la resonancia magnética en la vía de diagnóstico,5 y la mpMRI es rentable en la vía de investigación del cáncer de próstata.22 Actualmente, en Australia, la mpMRI se realiza después de un TR sospechoso de cáncer de próstata si:

La mpMRI también está subsidiada por el gobierno para hombres en vigilancia activa y debe ser solicitada por urólogos o radiólogos u oncólogos médicos para obtener financiación de MBS.21

La Asociación Europea de Urología (EAU) recomienda mpMRI antes de la biopsia de próstata en hombres sin biopsia previa, y si es positiva (Prostate Imaging Reporting and Data System [PI-RADS] ≥ 3),23 debe ser seguida por una biopsia dirigida (de la lesión índice). ) y biopsia por muestreo sistemático.5,18 La EAU apoya la consideración de omitir la biopsia después de resultados negativos de resonancia magnética (PI‐RADS ≤ 2) con baja sospecha clínica y toma de decisiones compartida por el paciente.5,24 Cuando persiste la sospecha clínica, se recomienda mpMRI antes repetir la biopsia, realizándose una biopsia sistemática después de una mpMRI negativa y una biopsia dirigida sola después de una mpMRI positiva.5

El ensayo PROMIS respaldó la mpMRI en la vía diagnóstica, proporcionando evidencia de la precisión diagnóstica de la mpMRI en pacientes sin biopsia previa.25 La biopsia dirigida por mpMRI mostró una mayor sensibilidad (87%) en comparación con la biopsia guiada por TRUS (60%), y mayor valor predictivo negativo. valor (72% frente a 65%) para detectar cáncer de próstata con puntuación de Gleason 3 + 4 y superior. El veintisiete por ciento de los pacientes con mpMRI negativo podrían haber evitado la biopsia.25 La mpMRI por sí sola es actualmente insuficiente para omitir la biopsia de próstata,26 a menos que los pacientes estén preparados para aceptar una tasa de falsos negativos del 5 al 10%. Del mismo modo, actualmente la mpMRI positiva por sí sola no puede sustituir a la biopsia.25

El ensayo PRECISION encontró que la mpMRI con o sin biopsia dirigida, en comparación con la biopsia estándar sin mpMRI, dio lugar a menos biopsias innecesarias y a la identificación de más cánceres de próstata clínicamente significativos y menos cánceres clínicamente insignificantes, con menos núcleos de biopsia tomados.27 El veintiocho por ciento de los hombres (en el grupo de investigación) con ausencia de lesión sospechosa en la mpMRI evitaron la biopsia. La biopsia dirigida por mpMRI diagnosticó cáncer de próstata clínicamente significativo en el 38% de los pacientes en comparación con el 28% de la biopsia guiada por TRUS.27

En 2012 se introdujo un sistema de notificación estandarizado, el PI‐RADS, que se actualizó en 2014.23,28 Esto ha mejorado la notificación de la mpMRI de próstata para determinar la importancia clínica23 (Cuadro 3).

La PET/CT con PSMA también puede desempeñar un papel en la detección y clasificación local del cáncer de próstata. El valor máximo de captación estandarizado (SUVmax) es una medida de la captación del trazador en el tejido para imágenes PET. Un mayor SUVmáx en PSMA PET/CT se asoció con cáncer de próstata clínicamente significativo (grupo de grado 3-5 de la Sociedad Internacional de Patología Urológica [ISUP]) en la biopsia.30,31 La combinación de la puntuación PI‐RADS y PSMA PET/CT SUVmáx proporcionó un mayor sensibilidad y valor predictivo negativo que individualmente con la adición de PSMA PET/CT junto con mpMRI.30 El ensayo PRIMARY, un ensayo multicéntrico reciente dirigido por Australia, evaluó el uso de PSMA PET/CT pélvico en el diagnóstico de malignidad intraprostática en hombres con mpMRI. PI-RADS 2–5. Este ensayo encontró que las imágenes combinadas de mpMRI y PSMA PET/CT mejoraron el valor predictivo negativo (91%) y la sensibilidad (97%) para el cáncer de próstata clínicamente significativo.13 Estudios futuros determinarán si la biopsia se puede omitir de manera segura en hombres con alta sospecha clínica de cáncer de próstata. cáncer de próstata clínicamente significativo con imágenes combinadas negativas.13 Aunque la puntuación PI‐RADS se ha utilizado durante mucho tiempo para la resonancia magnética, investigaciones recientes han llevado al desarrollo de un sistema de informes estandarizado para PSMA PET/CT, y la investigación está en curso.32,33 PSMA PET/ La TC puede ser adecuada para hombres que no pueden someterse a una resonancia magnética de próstata debido a cuerpos extraños metálicos o implantes, ya que la localización con PSMA PET/CT puede ayudar a localizar la lesión en la biopsia.

El uso de la biopsia de próstata transperineal en lugar de la biopsia guiada por ETR ha demostrado un riesgo reducido de sepsis y hospitalizaciones, con tasas de hospitalización para la biopsia de próstata transperineal de 0 a 0,7% en comparación con 0,5 a 6,9% para la biopsia guiada por ETR.34 Ambos enfoques tienen una precisión aceptable para la biopsia dirigida por mpMRI.35

La biopsia guiada por TRUS se realiza tradicionalmente en consultorios o entornos ambulatorios utilizando anestesia local, y la biopsia de próstata transperineal generalmente se realiza bajo anestesia general, lo que requiere tiempo en el quirófano hospitalario.36 Hay una progresión hacia la anestesia local para la biopsia de próstata transperineal,36 con evidencia actual apoyando la preferencia del abordaje transperineal sobre el transrectal.5 En Australia, la MBS ha sido revisada para fomentar el uso de la biopsia de próstata transperineal sobre la biopsia guiada por ETR según la evidencia actual.37

La puntuación de Gleason sigue siendo el sistema de clasificación recomendado para las biopsias de cáncer de próstata, y reporta el patrón más extenso más el patrón más alto.5 En 2014, para reducir la confusión sobre la diferencia clínica entre las puntuaciones de Gleason 3 + 4 = 7 y 4 + 3 = 7, y Para alinear la clasificación del cáncer de próstata con la clasificación de otros carcinomas, la ISUP introdujo grupos de grados5,38 (Cuadro 4).

La ISUP recomendó recientemente incluir la presencia de patrón cribiforme y/o carcinoma intraductal en los informes estándar,39 lo cual es clínicamente importante debido a la correlación con el estadio avanzado, la metástasis y el posterior mal pronóstico general. Los estudios encontraron que los hombres con puntuación de Gleason 3 + 4 = 7 sin patrón cribiforme tienen un pronóstico similar al de los hombres con puntuación de Gleason 3 + 3 = 6, y los hombres con patrón cribiforme tenían más probabilidades de tener recurrencia bioquímica o mayor fracaso de la radioterapia después de una prostatectomía radical.40, 41

Anteriormente, la tomografía computarizada convencional y la gammagrafía ósea eran el estándar de oro para la estadificación del cáncer de próstata. Los hombres con enfermedad localizada se someterían a una terapia definitiva, ya sea prostatectomía radical o radioterapia. Sin embargo, a pesar del tratamiento óptimo, hasta el 50% de los hombres con cáncer de próstata localizado de alto riesgo experimentaron recurrencia bioquímica dentro de los 5 años.42 Muchos luego recibieron tratamiento guiado por modalidades de imágenes con precisión insuficiente para detectar la enfermedad no localizada, por lo que no fue beneficioso.43

Recientemente, investigadores australianos han delineado el papel de la PET/CT con PSMA para la estadificación temprana del cáncer de próstata. Un estudio distintivo, el ensayo proPSMA, evaluó la utilidad de la PET/CT con PSMA frente al estándar de la TC convencional y la gammagrafía ósea para la estadificación primaria.44 Este estudio prospectivo aleatorizado de fase 3 en diez centros australianos asignó al azar a 302 pacientes con cáncer de próstata de alto riesgo para recibir PSMA PET/CT o TC convencional y gammagrafía ósea antes de prostatectomía radical. Los investigadores informaron que la PET/CT con PSMA tenía un 27% más de precisión que las imágenes convencionales (92% frente a 65%; P <0,0001). La PET/TC con PSMA tuvo una menor exposición a la radiación (8,2 mSv frente a 19,2 mSv; p < 0,001), una tasa más baja de hallazgos equívocos (7% frente a 23%) y una mayor concordancia general entre los reporteros (κ = 0,87 para ganglios y κ = 0,88 para metástasis a distancia). Significativamente, la estadificación inicial de PSMA PET/CT cambió el tratamiento para el 27 % de los hombres en el grupo de PSMA PET/CT en comparación con el 5 % en el grupo de imágenes convencionales.44

En general, proPSMA proporciona evidencia convincente de que la PET/CT con PSMA ofrece una precisión superior e informa mejor a la práctica clínica que las imágenes convencionales para el cáncer de próstata recién diagnosticado. Una revisión de economía de la salud de proPSMA encontró que la PET/TC con PSMA tenía un costo superior ($1140 frente a $1181 respectivamente) y se ajustó por costo por año de vida ajustado por calidad. Además, cada metástasis adicional detectada mediante PSMA PET/CT resultó en un ahorro estimado de $428 al evitar tratamientos innecesarios.45 Los estudios de seguimiento a largo plazo deben evaluar si una detección mejorada de la enfermedad metastásica de novo omitida en las imágenes convencionales mejorará la supervivencia.

El ensayo proPSMA fue fundamental para que las directrices EAU 2022 reconocieran que la PET/CT con PSMA era una modalidad más precisa para la estadificación del cáncer de próstata.5 Después de esto, el gobierno federal australiano anunció que MBS financiaría la PET/CT con PSMA a partir del 1 de julio de 2022. Según sabemos, Australia es el primer sistema de atención de salud pública en adoptar imágenes PET/CT con PSMA. Los pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio a alto en biopsia son elegibles para la PET/TC con PSMA (estadificación primaria) financiada por el gobierno y la reestadificación de pacientes con cáncer de próstata recurrente (persistencia de PSA/recurrencia bioquímica). Se espera que esta iniciativa de financiación nacional elimine las barreras de acceso y haga la transición de PSMA PET/CT de las instituciones de investigación metropolitanas a la comunidad en general.

El consenso para la estratificación del cáncer de próstata sigue la clasificación ISUP,38 donde el grupo de grado 1-2 de la ISUP es de bajo riesgo (si la puntuación de Gleason es 4, enfermedad <10%) y el grupo de grado 3-5 de la ISUP es de riesgo intermedio a alto (Cuadro 4). La descripción localizada de la enfermedad abarca la estratificación del riesgo ISUP, PSA y D'Amico con estadificación de tumores, ganglios y metástasis (Cuadro 5).46,47

Recientemente, se ha producido un abandono del tratamiento de enfermedades localizadas de bajo riesgo. El descriptor “clínicamente significativo” se utiliza ampliamente para el cáncer de próstata que potencialmente causa morbilidad o muerte, una distinción esencial para prevenir el tratamiento excesivo, ya que la mayoría de los cánceres de próstata de bajo riesgo no requieren tratamiento, evitando así efectos secundarios dañinos.5 Normalmente, se aplica este enfoque menos invasivo. al grupo de grado 1 de ISUP y algunos grupos de grado 2 de ISUP (pacientes con < 10% de patrón de puntuación de Gleason 4, resultados favorables de PSA y mpMRI).48 Estos hallazgos indican la idoneidad de la vigilancia activa hasta una esperanza de vida inferior a 10 años.

El ensayo ProtecT asignó aleatoriamente a 1.643 hombres con cáncer de próstata localizado a vigilancia activa, cirugía o radioterapia y encontró que, en una mediana de seguimiento de 10 años, la muerte por cáncer de próstata fue baja (alrededor del 1%), independientemente del tratamiento asignado. , y la mortalidad por todas las causas fue baja (~10%).49 De manera similar, el ensayo PIVOT encontró que la prostatectomía no resultó en una menor mortalidad por todas las causas o por cáncer de próstata específica en comparación con la vigilancia activa.50 La vigilancia activa tiene claros beneficios para la salud. calidad de vida. Los resultados informados por los pacientes en la cohorte ProtecT encontraron que la prostatectomía tuvo efectos adversos más significativos sobre la función sexual y la continencia urinaria. La radioterapia afectó negativamente la función intestinal. El efecto de la radioterapia sobre la función sexual y la frecuencia urinaria se recuperó en 2 a 3 años a niveles consistentes con la vigilancia activa. La función sexual y urinaria disminuyó gradualmente con el tiempo en el grupo de vigilancia activa. No hubo diferencias significativas en la ansiedad, la depresión o la salud general entre las cohortes.51

Un examen del Registro de Resultados de Cáncer de Próstata de Australia Victoria (PCOR‐Vic) de 2009 a 2016 (3201 pacientes con cáncer de próstata de bajo riesgo) encontró un aumento en el manejo conservador (ningún tratamiento activo dentro de los 12 meses posteriores al diagnóstico) del 52% en 2009 a 73 % en 2016, y la vigilancia activa aumentó del 33 % en 2009 al 67 % en 2016.52 Otros estudios que utilizaron PCOR‐Vic encontraron que casi tres cuartos de los hombres bajo vigilancia activa no tenían investigaciones de seguimiento consistentes con los protocolos estándar, que recomiendan tres Mediciones de PSA y una biopsia dentro de los 24 meses posteriores al diagnóstico.53 Es imperativo un seguimiento adecuado para garantizar que los hombres no pierdan la oportunidad de un tratamiento con intención curativa.53

Al someter a los pacientes a vigilancia activa, se reduce la dependencia de la investigación quirúrgica y aumenta la dependencia de la velocidad del PSA y la resonancia magnética.54 El aumento de la vigilancia activa durante la última década ha mostrado una menor proporción de hombres con enfermedad localizada de bajo riesgo que progresan a la intervención, con una mayor calidad de vida. Los estudios también encontraron que pacientes seleccionados con enfermedad de riesgo intermedio se benefician de la vigilancia activa.55

Las ventajas del tratamiento activo del cáncer de próstata localizado se evidencian con mayor fuerza en la enfermedad de riesgo intermedio y alto. La prostatectomía sigue siendo el estándar de oro en el tratamiento quirúrgico para optimizar la estadificación y la función, y a menudo se realiza con disección de los ganglios linfáticos pélvicos y cirugía con conservación de nervios. El tratamiento quirúrgico incluye la prostatectomía radical abierta, la prostatectomía radical laparoscópica y, en las últimas dos décadas, la introducción de la prostatectomía radical asistida por robot como una opción mínimamente invasiva. Una revisión sistemática Cochrane encontró evidencia insuficiente que compara los resultados oncológicos, siendo la calidad de vida urinaria y sexual similar entre los grupos, señalando que la prostatectomía radical laparoscópica o la prostatectomía radical asistida por robot pueden reducir la frecuencia de las transfusiones de sangre.56

El uso de la radioterapia para el tratamiento del cáncer de próstata localizado está aumentando. Los avances han sido rápidos y han dado resultados alentadores. La radioterapia es cada vez más precisa y utiliza técnicas guiadas por imágenes como marcadores fiduciales, terapia de arco volumétrico modulado y TC de haz cónico. Estas tecnologías permitieron reducir la radiación a las estructuras circundantes, incluidos la vejiga y el recto,57 con una reducción de los efectos secundarios rectales agudos y/o toxicidades con espaciadores de hidrogel entre la próstata y el recto.58 El aumento de dosis hipofraccionado en enfermedades localizadas ha proporcionado un mejor control de la enfermedad con dosis terapia intensificada, acortando la duración del tratamiento.59,60

Como parte del asesoramiento para abordar las opciones de tratamiento, es esencial analizar la terapia de privación de andrógenos (ADT) adyuvante, que se puede administrar con radioterapia para pacientes con cáncer de próstata de riesgo intermedio y alto desfavorable. Estudios observacionales recientes a largo plazo mostraron equivalencia en la supervivencia general para la prostatectomía versus la radioterapia de haz externo.61

La terapia focal es una modalidad de tratamiento emergente y no financiada en Australia, aunque hay escasez de evidencia de alta calidad para apoyar la práctica habitual. Sigue siendo una modalidad experimental, y las directrices de la EAU actualmente la recomiendan solo para enfermedades de riesgo intermedio dentro de un entorno de ensayo clínico o un estudio prospectivo bien diseñado.5,62 En el extranjero, estudios de seguimiento a mediano plazo mostraron que los plazos de 24, 60 y 90 años mes de supervivencia del 99%, 97% y 97%, respectivamente, utilizando ultrasonido enfocado de alta intensidad,63 aunque el 70% de los pacientes se sometió a una segunda ronda de terapia para lograr un estado libre de enfermedad.63 Se requieren más modelos antes de que se pueda demostrar la no inferioridad frente a prostatectomía y radioterapia. Otras fuentes de energía utilizadas en terapias focales incluyen la electroporación irreversible, el láser intersticial y la crioterapia. La electroporación irreversible elimina el tejido prostático mediante una corriente eléctrica de alto voltaje entre electrodos insertados transperinealmente. Este método mostró una calidad de vida temprana y resultados oncológicos prometedores en un estudio australiano, que encontró que el 78% de los pacientes estaban libres de enfermedad después de la electroporación inicial irreversible y el 90% tuvo una supervivencia libre de fracaso a los 3 años.64 Opciones de tratamiento para el cáncer de próstata localizado se resumen en el Cuadro 6.

Antes de 2004, el tratamiento del cáncer de próstata avanzado se limitaba únicamente a la ADT. El panorama de los tratamientos ha evolucionado significativamente y el arsenal de tratamientos ha aumentado. Se enfatizan los enfoques combinados y se utilizan terapias novedosas en las etapas más tempranas del tratamiento; los ensayos que cambian la práctica se resumen en el Cuadro 7.

El tratamiento del cáncer de próstata sensible a hormonas metastásico (mHSPC), del cáncer de próstata no metastásico y metastásico resistente a la castración (mCRPC) se refleja en las directrices de la EAU de 2022.5 Estas directrices recomiendan ofrecer a los pacientes diagnosticados con mHSPC un tratamiento sistémico inmediato con ADT, que permita la paliación de los síntomas. y reducir el riesgo de secuelas dañinas de enfermedades, incluida la compresión de la médula espinal y la uropatía obstructiva. Tras los resultados de los ensayos STAMPEDE y CHAARTED, se aprobó la quimioterapia con docetaxel para su uso combinado con ADT en mHSPC,74 aunque el beneficio del docetaxel parece favorecer en gran medida a los pacientes con enfermedad de alto volumen.86 Más recientemente, los antiandrógenos de segunda generación, incluido el acetato de abiraterona, apalutamida y enzalutamida han conferido un beneficio de supervivencia adicional cuando se combinan con ADT, y también concurrentemente con docetaxel como terapia trimodal en grupos de pacientes seleccionados.67,87 A pesar de esto, muchos hombres australianos solo reciben ADT como tratamiento primario para mHSPC.88 Para hombres con En la enfermedad de novo de bajo volumen, la radioterapia paliativa de dosis altas aplicada a la próstata también confiere un beneficio en la supervivencia general.74

El panorama del tratamiento ha cambiado enormemente para el mCRPC, definido como una progresión bioquímica o radiológica a pesar de los niveles séricos de testosterona castrados (< 50 ng/dL o < 1,75 nmol/L). El tratamiento y la secuenciación dependen del volumen de la enfermedad, el estado funcional del paciente, las condiciones comórbidas y las terapias previas. Para la enfermedad no metastásica, en la que el PSA aumenta sin enfermedad metastásica visible en las imágenes convencionales, tanto la darolutamida como la apalutamida están aprobadas y subsidiadas, combinadas con ADT.5 Es importante destacar que estos ensayos no se realizaron con PSMA PET/CT ni con PSMA PET/CT. Se ha demostrado que detecta una mayor diseminación metastásica, eclipsando así el diagnóstico de una enfermedad localizada a un cáncer de próstata avanzado en muchos casos. Para mCRPC, ensayos fundamentales han demostrado un beneficio en la supervivencia general con docetaxel, cabazitaxel (pos-docetaxel) y antiandrógenos de segunda generación, incluidos enzalutamida y abiraterona (antes y después de docetaxel).5 Para pacientes con alteraciones de BRCA1 o BRCA2 (somáticas o línea germinal), olaparib está aprobado y disponible después de la progresión con antiandrógenos de segunda generación.5 El radio-223 está disponible para pacientes con metástasis óseas,5 aunque la aceptación es baja en Australia ya que actualmente no existe ningún subsidio gubernamental.

Australia es pionera en la teranóstica del PSMA. El lutecio‐177 (177Lu), una pequeña molécula radiomarcada que se une al PSMA, administra altas dosis de radiación a las células del cáncer de próstata.89 El ensayo de fase 2 de LuPSMA en 2018 demostró la eficacia (el 57 % de los pacientes tuvieron una reducción del 50 % del PSA) del 177Lu. ‐PSMA‐617 en pacientes con mCRPC que habían progresado con todas las terapias disponibles.89 A esto le siguieron los ensayos TheraP84 y VISION85, que cambiaron la práctica y llevaron a la aprobación por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos de 177Lu‐PSMA‐617 para su uso. en mCRPC después de la progresión después de un taxano y un nuevo antiandrógeno.5

En Australia, el subsidio limitado por parte del Plan de Beneficios Farmacéuticos (Recuadro 7) significa que el acceso de los pacientes a algunas terapias más allá de la ADT y la quimioterapia sigue siendo problemático, lo que influye en la práctica y obstaculiza la capacidad de maximizar la supervivencia y los resultados clínicos de los hombres con cáncer de próstata avanzado.

Un enfoque multidisciplinario (urólogos, oncólogos médicos y radioterapeutas, radiólogos, médicos de medicina nuclear, patólogos y enfermeras) en la toma de decisiones es esencial para lograr una atención óptima al paciente, especialmente para los pacientes con cáncer de próstata avanzado.90 Las reuniones multidisciplinarias proporcionan plataformas efectivas para discusiones y derivaciones interdisciplinarias puntuales. El manejo compartido con los pacientes es esencial para facilitar decisiones informadas sobre tratamientos, manejo de efectos secundarios (tanto físicos como psicosociales), condiciones comórbidas, progresión de síntomas y cuidados paliativos.91

Se están desarrollando y mejorando directrices para el manejo de la supervivencia, y las investigaciones respaldan la atención médica integral.91,92 Para una salud y calidad de vida óptimas después del tratamiento, este enfoque multidisciplinario sigue siendo esencial. Los supervivientes necesitan atención que incluya promoción de la salud, vigilancia, detección de nuevos cánceres, progresión de la enfermedad, control de los síntomas, seguimiento y tratamiento de los efectos secundarios, atención psicológica continua y coordinación con su médico de cabecera.92 Esto requiere equipos adicionales que incluyan enfermeras especializadas, psicólogos y terapeutas sexuales. , fisioterapeutas y fisiólogos del ejercicio.

Durante la última década, hemos visto evolucionar la detección y el tratamiento del cáncer de próstata, con evidencia clara de un beneficio en la supervivencia con la detección en pacientes seleccionados que tienen una esperanza de vida de más de 7 a 8 años. La atención se ha centrado en minimizar los daños, reducir el sobrediagnóstico y evitar el sobretratamiento.

La prueba de PSA sigue siendo la herramienta inicial de evaluación de riesgos para los médicos generales. Se han actualizado las pautas australianas e internacionales sobre quién y cuándo realizar la prueba, y se planean más actualizaciones en el futuro cercano.

Las capacidades de diagnóstico mejoradas de la mpMRI y, más recientemente, la PSMA PET/CT (ahora subsidiada por MBS), han contribuido a reducir las biopsias innecesarias y proporcionar una mayor precisión en las biopsias dirigidas a un posible cáncer de próstata clínicamente significativo, reduciendo así el daño. Debido a los avances en estas modalidades de imágenes y técnicas de biopsia más seguras, no se debe retrasar la evaluación de riesgos con pruebas de PSA adecuadas. El tratamiento del cáncer de próstata localizado de bajo riesgo ha pasado a la vigilancia activa, evitando el tratamiento excesivo del cáncer de próstata clínicamente insignificante y evitando posibles efectos secundarios. El tratamiento del cáncer de próstata avanzado continúa evolucionando rápidamente. Es imperativo que el público y la comunidad médica sean conscientes de que el equilibrio beneficio-daño en los programas de detección del cáncer de próstata ahora se inclina fuertemente a favor de los beneficios sobre los daños, y existe el requisito de que todos los grupos brinden asesoramiento coherente y eviten mensajes y mensajes contradictorios. confusión.

Cuadro 1 – Cambio en el diagnóstico de cáncer de próstata a lo largo del tiempo5,10,11,12,13

AS = vigilancia activa; TC = tomografía computarizada; DRE = tacto rectal; mpMRI = resonancia magnética multiparamétrica; PET = tomografía por emisión de positrones; PSA = antígeno prostático específico; PSMA = antígeno de membrana prostático específico; TRUS = ecografía transrectal.

Cuadro 2: Directrices internacionales para la detección del PSA del cáncer de próstata5,8,17,18

Pautas

Recomendaciones

Hombres en mayor riesgo

No recomendado

Fundación contra el cáncer de próstata de Australia

Hombres bien informados de 50 a 69 años

A partir de los 45 años para los hombres con un riesgo entre 2,5 y 3 veces mayor (p. ej., un hermano diagnosticado, especialmente si se diagnostica a una edad < 60 años), o desde los 40 años para aquellos con un riesgo nueve a diez veces mayor (p. ej., padre y dos hermanos diagnosticado)

Hombres mayores de 70 años o con esperanza de vida < 15 años

Asociación Europea de Urología

Hombres bien informados de ≥ 50 años

A partir de los 45 años para hombres con antecedentes familiares de cáncer de próstata o de ascendencia africana, y a partir de los 40 años para hombres portadores de mutaciones en BRCA2

Hombres ≥ 70 años o con esperanza de vida < 15 años

Asociación Americana de Urología

Hombres bien informados de entre 55 y 69 años

Para los hombres menores de 55 años con mayor riesgo (afroamericanos, antecedentes familiares de cáncer de próstata metastásico, mutaciones genéticas), la detección debe ser individualizada.

Hombres < 40 años, hombres > 70 años o aquellos con una esperanza de vida < 10 a 15 años

Red Nacional Integral del Cáncer

Hombres de 55 a 69 años

De 45 a 75 años para pacientes de riesgo promedio y de 40 a 75 años para pacientes afroamericanos o aquellos con mutaciones de la línea germinal

Hombres de < 40 años, hombres > 70 años o aquellos con una esperanza de vida < 10 a 15 años

Cuadro 3: Sistema de datos e informes de imágenes de la próstata (PI‐RADS)23,29

Puntaje

Significación clínica

VPP del cáncer de próstata clínicamente significativo

PI-RADS 1

Es muy poco probable que haya cáncer clínicamente significativo

-

PI-RADS 2

Es poco probable que haya cáncer clínicamente significativo

-

PI-RADS 3

El cáncer clínicamente significativo es equívoco

13%

PI-RADS 4

Es probable que haya cáncer clínicamente significativo

40%

PI-RADS 5

Es muy probable que haya cáncer clínicamente significativo.

69%

VPP = valor predictivo positivo.

Cuadro 4: Importancia del riesgo de puntuación de la Sociedad Internacional de Patología Urológica (ISUP)38

grupo de grado ISUP

puntuación de gleason

Riesgo de cáncer de próstata clínicamente significativo

1

≤ 6

Riesgo bajo

2

3 + 4 = 7

Riesgo favorable intermedio

3

4 + 3 = 7

Riesgo desfavorable intermedio

4

8 (4 + 4 o 3 + 5 o 5 + 3)

Alto riesgo

5

9–10 (4 + 5 o 5 + 4 o 5 + 5)

Mayor riesgo

Cuadro 5 – Grupos de riesgo de recurrencia bioquímica en el cáncer de próstata localizado y localmente avanzado46

Localizado

Localmente avanzado

Riesgo bajo

Riesgo intermedio

Alto riesgo

Alto riesgo

PSA < 10 ng/mL y GS < 7 (grupo de grado 1 de ISUP) y cT1‐2a

PSA 10–20 ng/ml o GS 7 (grupo de grado 2/3 de ISUP) o cT2b

PSA > 20 ng/mL o GS > 7 (grupo de grado ISUP 4/5) o cT2c

Cualquier PSA, cualquier GS (cualquier grupo de grado ISUP) cT3‐4 o cN+

cN+ = ganglio linfático positivo; cT1‐2a = cáncer presente pero no detectable en el tacto rectal (DRE) o en las imágenes, o es palpable en el DRE pero está limitado al órgano en la mitad o menos de la mitad de un lóbulo de la próstata; cT2b = tumor confinado a más de la mitad de una glándula de la próstata pero no a ambas; cT2c = el tumor está en ambos lóbulos de la próstata pero dentro de la cápsula prostática; cT3‐4 = cáncer localmente extenso que penetra la cápsula prostática, o invade la vesícula seminal, o invade el cuello de la vejiga/recto/esfínter urinario externo; GS = puntuación de Gleason; ISUP = Sociedad Internacional de Patología Urológica; PSA = antígeno prostático específico.

Cuadro 6 – Cáncer de próstata localizado (enfermedad contenida dentro de la próstata)*

grupo de grado ISUP

Opciones de gestión

1

2

3

4

5

ISUP = Sociedad Internacional de Patología Urológica; PSA = antígeno prostático específico. * La terapia focal sigue siendo una modalidad experimental emergente y actualmente solo se recomienda su uso en ensayos clínicos. † Discutir la terapia de privación de andrógenos (ADT), que se puede administrar con radioterapia.

Cuadro 7 – Ensayos clínicos emblemáticos en cáncer de próstata5

Ensayo

Intervención

Variable principal

Resultados

Implicaciones para la Practica

Cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas

Docetaxel

ESTAMPIDA (Brazo C) (2016)65

TDA ± docetaxel

SO

El docetaxel está subvencionado por el PBS; debe considerarse en todos los pacientes aptos con mHSPC, particularmente con enfermedad de alto volumen

CARTA (2015)66

TDA ± docetaxel

SO

Enzalutamida

ENZAMET (2019)67

TDA ± enzalutamida versus TDA + tratamiento con antiandrógenos no esteroides (45% de docetaxel concurrente)

SO

Actualmente no está subsidiado por el PBS para esta indicación; los pacientes pueden optar por autofinanciar enzalutamida

ARCOS (2019)68

ADT ± enzalutamida (18% había recibido docetaxel previamente)

SPFr

Abiraterona

LATITUD (2017)69

TDA ± abiraterona

SO, SPFr

Actualmente no está subsidiado por el PBS para esta indicación; los pacientes pueden optar por autofinanciar la abiraterona

ESTAMPIDA (Brazo G) (2017) 70

TDA ± abiraterona

SO

PAZ-1 (2021)71

ADT ± docetaxel v ADT + abiraterona ± docetaxel (± RT local)

SLP, SO

apalutami

TITÁN (2019)72

ADT ± apalutamida (11% había recibido docetaxel previamente)

SLP, SO

Actualmente no está subsidiado en el PBS para esta indicación.

darolutamida

ARASENS(2022)73

TDA + docetaxel ± darolutamida

SO

Actualmente no está subsidiado en el PBS para esta indicación.

Radioterapia a la próstata

ESTAMPIDA (Brazo H) (2018)74

ADT ± radioterapia a la próstata

SO

Radioterapia a la próstata recomendada en pacientes con cáncer de próstata metastásico de bajo volumen recientemente diagnosticado

Cáncer de próstata no metastásico resistente a la castración

Enzalutamida

PROSPERAR (2020)75

TDA ± enzalutamida

SO

Actualmente no está subsidiado en el PBS para esta indicación.

apalutami

ESPARTANO (2018)76

TDA ± apalutamida

Supervivencia libre de metástasis

Apalutamida está disponible en PBS para esta indicación.

darolutamida

ARAMIS (2019)77

TDA ± darolutamida

Supervivencia libre de metástasis

Darolutamida está disponible en PBS para esta indicación.

Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración

Cabazitaxel

TRÓPICO (2010)78

Cabazitaxel 25 mg/m2 frente a 12 mg/m2 de mitoxantrona

SO

Cabazitaxel se utiliza después de que un paciente ha progresado con docetaxel y está subsidiado por PBS para esta indicación.

Abiraterona

COU‐AA‐301 (2011)79

ADT ± abiraterona (post docetaxel)

SO

Abiraterona está disponible en PBS para esta indicación; Se puede utilizar antes o después de la quimioterapia.

COU‐AA‐302 (2013)80

ADT ± abiraterona (pre docetaxel)

SO, SPFr

Enzalutamida

PREVALECER (2014)81

ADT ± enzalutamida (pre docetaxel)

SO, SPFr

La enzalutamida está disponible en PBS para esta indicación; Se puede utilizar antes o después de la quimioterapia.

AFIRMAR (2012)82

ADT ± enzalutamida (posterior a docetaxel)

SO

Tómalo

PROEncontrado (2020)83

Olaparib versus abiraterona/enzalutamida (solo en pacientes HRD+)

SPFr

Aprobado en PBS para su uso en mCRPC en pacientes con una mutación BRCA1 o BRCA2 y que han progresado con un antiandrógeno previo.

LuPSMA

Terapia (2021)84

177Lu‐PSMA en cabazitaxel

Tasa de respuesta del PSA

177Lu‐PSMA‐617 aprobado por la FDA para su uso después de un taxano y un antiandrógeno; aún no aprobado por la TGA; Disponible en algunos centros mediante acceso compasivo y mediante ensayos clínicos.

VISIÓN (2021)85

SOC ± 177Lu-PSMA

SO, SPFr

AAT = α-1 antitripsina; ADT = terapia de privación de andrógenos; BSC = mejor estándar de atención; FDA = Administración de Alimentos y Medicamentos; HR = índice de riesgo; HRD+ = deficiencia de recombinación homóloga; mCRPC = cáncer de próstata metastásico resistente a la castración; mHSPC = metastásico sensible a hormonas; NR = no alcanzado; SG = supervivencia general; PBS = Plan de Beneficios Farmacéuticos; SLP = supervivencia libre de progresión; PSA = antígeno prostático específico; SLPr = supervivencia libre de progresión radiológica; RT = radioterapia; SOC = estándar de atención; TGA = Administración de Bienes Terapéuticos. * Bajo volumen (CHARTED): menos de cuatro metástasis óseas. † Volumen alto (CHAARTED): más de cuatro metástasis óseas (al menos una fuera de la columna o pelvis) ± metástasis visceral.

Procedencia: Encargado; Revisado externamente por pares.

Acceso abierto

Publicación de acceso abierto facilitada por la Universidad de Monash, como parte del acuerdo Wiley-Universidad de Monash a través del Consejo de Bibliotecarios Universitarios de Australia.

Declan Murphy ha recibido un reembolso por participar en consejos asesores y dar conferencias de Astellas Pharmaceuticals, Janssen Pharma, Bayer, Ipsen, Ferring y AstraZeneca. Veeru Kasivisvanathan recibe financiación de Prostate Cancer UK y John Black Charitable Foundation para trabajos no relacionados. Arun Azad ha sido consultor de Astellas, Janssen, Novartis y Aculeus Therapeutics; ha participado en oficinas de ponentes de Astellas, Janssen, Novartis, Amgen, Ipsen, Bristol‐Myers Squibb, Merck Serono y Bayer; ha recibido honorarios de Astellas, Novartis, Sanofi, AstraZeneca, Tolmar, Telix, Merck, Serono, Janssen, Bristol‐Myers Squibb, Ipsen, Bayer, Pfizer, Amgen, Noxopharm, Merck Sharpe and Dome y Aculeus Therapeutics; ha formado parte de consejos asesores científicos de Astellas, Novartis, Sanofi, AstraZeneca, Tolmar, Pfizer, Telix, Merck, Serono, Janssen, Bristol‐Myers Squibb, Ipsen, Bayer, Merck Sharpe and Dome, Amgen y Noxopharm; ha recibido gastos de viaje y alojamiento de Astellas, Merck Serono, Amgen, Novartis, Janssen, Tolmar y Pfizer; y ha recibido financiación para investigación de investigadores de Astellas, Merck Serono y AstraZeneca, y financiación para investigación institucional de Bristol‐Myers Squibb, AstraZeneca, Aptevo Therapeutics, GlaxoSmithKline, Pfizer, MedImmune, Astellas, Synthorx, Bionomics, Sanofi Aventis, Novartis, Ipsen, Exelixis. , Merck Sharpe y Dome, Janssen, Eli Lilly y Gilead Sciences. Shankar Siva cuenta con el apoyo de una beca Victoria Colebatch del Cancer Council; ha recibido subvenciones o contratos de Varian, Reflexion y Bayer Pharmaceuticals; ha recibido honorarios por oficinas de oradores de AstraZeneca; es miembro de la junta directiva de la Sociedad de Radiocirugía; es miembro del Grupo de Trabajo Genitourinario del Grupo de Oncología Radioterápica TransTasman; y es miembro del comité de tecnología de radioterapia avanzada de la Asociación Internacional para el Estudio del Cáncer de Pulmón.

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